CannaData

Tato studie poprvé demonstruje, že nepsychoaktivní kanabinoid kanabigerol (CBG) je schopen stimulovat chuť k jídlu u předem nasycených krys a to bez škodlivých vedlejších účinků na neuromotorech. Analýza mikrostruktury jídla odhalila, že CBG stimuloval převážně chování při krmení. Aplikace CBG v testu zdvojnásobila celkový příjem potravy a zvýšila počet konzumovaných jídel. Velikost nebo doba konzumace jednotlivých jídel se však významně nezvýšily.

Pozorovaný vzor je odlišný od toho vyvolaného hlavním psychoaktivním kanabinoidem tetrahydrokanabinolem (THC). To naznačuje, že CBG působí prostřednictvím dosud neurčeného mechanismu, který pravděpodobně nebude způsoben přímou aktivací kanabinoidního receptoru CB1.

Získaná data zdůvodňují další preklinické zkoumání CBG jako nové léčby u modelů s kachexií vyvolané rakovinou nebo chemoterapií, u kterých existuje naléhavá klinická potřeba dobře tolerovaných stimulátorů chuti k jídlu.

Dřívější výzkum kanabinoidů a jejich hyperfagických účinků

Více jak 100 známých fytokanabinoidů vykazuje velké strukturální podobnosti, ale současně i značnou různorodost svých farmakologických cílů a/nebo fyziologických aktivit. Hyperfágie byla v laboratorních podmínkách demonstrována už v 70. letech minulého století. Claire Williamsová a kolektiv v roce 1998 dokázali, že orální podávání ∆9-THC předem nasyceným potkanům vyvolává významnou krátkodobou hyperfágii, která se vyznačuje výrazným sníženým latence pro zahájení krmení.

Podobné účinky byly pozorovány i po podání endokanabinoidů anandamidu (AEA) a 2-arachidonoylglyerolu (2-AG). Zprostředkovatelem je kanabinoidní receptor CB1. Williamsová a její kolegové dále prokázali změněné hladiny obou endokanabinoidů v mozku během hladovění a krmení, což je implikuje pro řízení chuti k jídlu.

Syntetický ∆9-THC lék dronabinol se používá pro zmírnění nevolnosti a zvracení při chemoterapii, díky svým psychoaktivním vlastnostem má však nepříznivé vedlejší účinky. Jsou dokonce známy dvě studie, které nevykázaly pozitivní účinky při stimulaci chuti k jídlu u kachektických pacientů s rakovinou.

Nicméně, po roce 2010 se objevilo několik dalších výzkumů, které naznačují, že potenciál pro regulaci chuti k jídlu mohou mít některé nepsychoaktivní kanabinoidy, včetně kanabigerolu.

Může být CBG stimulátorem chuti k jídlu?

Kanabigerol je prekurzorem tetrahydrokanabinolu THC a kanabidiolu CBD. Působí jako silný α2-adrenoceptorový agonista a skromný 5-HT1AR kompetitivní antagonista. Může slabě vázat, ale neaktivovat kanabinoidní receptory CB1 a CB2. Také inhibuje zpětné vychytávání anandamidu a interaguje s několika TRP kanály a působí jako agonista na TRPA1, TRPV1, TRPV2 i jako silný antagonista na TRPM8. CBG také blokuje sodíkové kanály, snadno proniká hematoencefalickou bariérou a interaguje s řadou cílových struktur endo- i fyto- kanabinoidů. Dosud provedené testy ale využívaly vždy jen malé množství kanabigerolu.

Cílem této studie bylo prozkoumat, zda je CBG, ve vyšších dávkách než u dřívějších výzkumů, schopen stimulovat chuť k jídlu. První experiment zahrnoval neuromotorický test snášenlivosti a posouzení účinků na pohybovou aktivitu, rovnováhu, jemnou motorickou kontrolu a sílu svalů.

Pokus 1: účinek CBG v testu snášenlivosti neuromotorů

Kanabigerol dodaný britskou firmou GW Pharmaceuticals byl rozpuštěn v oleji ze sezamových semínek a aplikován v pracovních koncentracích 120, 60 nebo 30 mg/ml. Pro testování bylo použito dvanáct mladých dospělých samců krys Lister Hooded vážících mezi 200 až 250 gramy. Všechna zvířata dostávala dávky s rozestupem po minimálně 48 hodinách od předchozí. CBG nebo vehikulum sezamového oleje bylo podáváno per os, vpichem injekční stříkačkou do lícního váčku při dávkování 1 ml/ 1 kg. Voda a krmivo byly přístupné ad libitum.

Zvířecí modely se v rámci prvního experimentu podrobily těmto testům s následujícími souhrnnými výsledky.

Test otevřeného pole

Obecná ambulantní aktivita nebyla v testu otevřeného pole v žádné dávce modulována podáváním CBG. Další hodnoty naznačují, že CBG nemá v této verzi testu žádný vliv na chování podobné úzkosti.

V Tabulce 1 se nachází parametry chování v adaptovaném otevřeném poli a komponenty testu síly předních končetin při testech tolerance motoneuronů.

Test statickým paprskem

V tomto testu se prokázalo, že CBG nemělo žádný vliv na rovnováhu nebo motorickou koordinaci. Hrubá míra rovnováhy nebyla ovlivněna. Viz Obrázek 1.

Test přilnavosti předních končetin

Test neprokázal, že by CBG měl nějaký významný účinek na výkon při jakékoli dávce.

Tento soubor testů neuromotorické snášenlivosti měl prokázat, a také prokázal, že akutní orální dávky CBG až do 120 mg/kg nevyvolávají žádné vedlejší motorické účinky.

Experiment 2: vliv CBG na chování při krmení

Druhý experiment, zaměřený na chování při krmení, vychází ze zjištění prvního pokusu. Dávky zůstaly stejné, ale přibyla skupina s vyšším obsahem CBG (240 mg/kg). Test krmení prokázal, že celkové množství potravy spotřebované během testovacího období bylo po podání CBG zvýšeno v závislosti na velikosti dávky.

Viz Obrázek 2.

Analýza mikrostruktury jídla

Podrobnější analýza mikrostruktury jídla odhalila po podání CBG významné stimulační účinky na frekvenci a latenci krmení v souladu se stimulací chuti, ale pouze mírné účinky na potravní intrafaktory v souladu se stimulací celkové konzumace jídla.

Aplikace CBG způsobila významné zvýšení počtu jídel spotřebovaných během testu. Předem nasycená zvířata ošetřená vehikulem

• spotřebovala průměrně během testu méně než 1 jídlo
   
• pouze 7 ze 16 konzumovalo vůbec nějaké jídlo
   
• žádné z nich nezkonzumovalo více než 2 jídla
  
   

Naproti tomu předem nasycená zvířata ošetřená 120 a 240 mg/kg dávkou CBG

• spotřebovala více než dvojnásobek průměrného počtu jídel
   
• 12 ze 16 zkonzumovalo alespoň 1 jídlo
   
• některá až 4 jídla

Viz Obrázek 3.

Podávání 120 a 240 mg/ kg CBG zvýšilo počet konzumovaných jídel. Dávka 240 mg/kg snížila latenci do začátku krmení.

V Tabulce 2 si můžete prohlédnout Parametry hodinového příjmu potravy a mikrostruktury pokrmu během testu chování při krmení.

Hodinová pohybová aktivita

Účinky CBG byly pozorovány po delší dobu a ve větším rozmezí dávek. V testu otevřeného pole nebyl potvrzen žádný škodlivý sedativní účinek (až do 120 mg/ kg). CBG ve skutečnosti vyvolával významný stimulační účinek na lokometrickou aktivitu během 2 hodinového testu krmení.

Zvířata, kterým bylo podáváno 240 mg/kg CBG, vykazovaly také 50% zvýšení pohybové aktivity. U skupin s menší dávkou se ale významně nezvýšila. Kanabigerol neměl v 2 hodinovém testu žádný vliv na průzkumné chování myší.

Závěry a diskuse studie o účincích CBG na předem nasycené krysy

• CBG působil jako stimulátor chuti k jídlu při dávkách 120-240 mg/kg, kdy zvyšoval příjem potravy
• CBG v menších dávkách nevyvolával žádné škodlivé neuromotorické účinky na pohybovou aktivitu, rovnováhu nebo jemnou motorickou kontrolu i svalovou sílu
• zdá se, že při dávkách 240 mg/kg má určitou stimulační aktivitu
• CBG zvýšilo celkový příjem potravy během dvouhodinového období testu, narozdíl od THC, u kterého bylo dříve pozorováno zvýšení jen během 1. hodiny a pak došlo ke kompenzačnímu poklesu
• zdá se, že CBG může sice stimulovat chuť při krmení, ale činí tak v menší míře než THC a CBN
• změny v příjmu potravy a mikrostruktuře jídel vyvolané CBG vykazují na dávce závislý hyperfagický účinek, zprostředkovaný převážně stimulací chutné složky stravovacího chování
• vzhledem k tomu, že kanabinoidy působící jako agonisté CB1R prokázaly omezenou klinickou využitelnost jako stimulanty chuti k jídlu, je možné, že CBG indukuje hyperfágii prostřednictvím nepřímých a/nebo na receptorech CB1 nezávislých mechanismů.
• studie dále potvrzuje, že akutní podávání CBG nevyvolává sedaci a také ukazuje, že nemá škodlivé účinky na rovnováhu, motorickou kontrolu nebo svalovou sílu.
• Koncentrace CBG využité v této studii jsou výrazně vyšší než v předchozích podobných studiích.
• Zde dokazovaná hyperfagická aktivita CBG nebude pravděpodobně významně přispívat ke stimulaci příjmu potravy při konzumaci běžně dostupného konopí.

Informace o studii:

Publikováno: Psychopharmacology, 2016, Print ISSN: 0033-3158, Online ISSN: 1432-2072

PMID: 27503475, PMCID: PMC5021742

doi: 10.1007/s00213-016-4397-4

Anglický název: Cannabigerol is a novel, well-tolerated appetite stimulant in pre-satiated rats

Autoři:

Daniel I. Brierley, James Samuels, Marnie Duncan, Benjamin J. Whalley, Claire M. Williams

Pracoviště:

• School of Psychology and Clinical Language Sciences, University of Reading, Reading, UK
• 2School of Chemistry, Food and Pharmacy, University of Reading, Reading, UK
• 3GW Research Ltd, Cambridge, UK