CannaData

Američtí vědci z Katedry chemie a biochemie na univerzitě v Greensboro shrnuli dosud známé poznatky a publikovali v roce 2017 studii věnující se komplexnímu obrazu molekulárních cílů fytokanabinoidů v rostlině Cannabis Sativa. Sesbíraná fakta sice nabízí ucelený pohled na kanabinoidní mechanismy, ale vysvětlení dalších potenciální vazeb na svůj výzkum ještě čeká. Tato práce shrnuje dosavadní výzkumy a poznatky.

Úvod do studie Komplexní obraz molekulárních cílů fytokanabinoidů

Práce se zaměřuje na komplexní molekulární farmakologii fytokanabinoidů z rostliny konopí, konkrétně Cannabis sativa. Je všeobecně známo, že žádný dosud známý fytokanabinoid neobsahuje dusík. Většina rostlinných kanabinoidů má společné strukturální vlastnosti - dibenzopyrenový kruh a hydrofobní alkylový řetězec. V rostlinách konopí se nejčastěji objevují kanabinoidy THC, CBN, CBD, CBG, CBC, CBV, CBDV. Do výzkumu byly už víceméně zahrnuty i CBND, CBE, CBL a CBT.

Dlouho se předpokládalo, že rostlinné kanabinoidy ovlivňují pouze CB1 a CB2 receptory. Toto tvrzení však již neplatí, protože se zjistilo, že jejich účinky jsou mnohem komplexnější. Některé fytokanabinoidy totiž působí i mimo endokanabinoidní systém. Bylo prokázáno, že jsou v interakci s jinými receptory jako je GPR55, GPR18 a dokonce i s opioidními nebo serotoninovými receptory.

THC, tetrahydrokanabinol Δ9-THC

• Jako hlavní složka konopných rostlin bylo THC testováno už mnohokrát a to jak v podmínkách in vitro, tak in vivo. Je zřejmé, že tetrahydrokanabinol Δ9-THC se projevuje jako středně parciální agonista receptorů CB1 a CB2.
• Δ9-THC je podle dalších studií schopen inhibovat reakci vytvořenou endokanabinoidním neurotransmiterem lysofosfatidylinositolem. Výzkumy na buněčných vzorcích ukazují, že jako silný agonista působí Δ9-tetrahydrokanabinol na receptor GPR18.
• Jako agonista působí na receptor gama (PPARγ) a díky tomu vykazuje některé z protinádorových účinků. Výzkum na laboratorních myších ukazuje, že nízké koncentrace podporují analgezii prostřednictvím glycinových receptorů.
• Též aktivuje receptor GPR55. Agonistické účinky byly popsány u TRPV2, TRPV3 a TRPV4. A9 tetrahydrokanabinol je agonistou TRPA1 a antagonistou TRPM8, receptoru melastatinu.
• Neprokázalo se ale, že by Δ9-THC reagoval s TRPV1, tzv. kapsaicinovým receptorem.
• Dlouhodobě se dokazuje, že tato psychoaktivní sloučenina je výrazně spoluzodpovědná za farmakologické účinky konopí. Nicméně, není určitě jediná.
• Δ8-THC je izobarický izomer Δ9-THC a liší se polohou dvojné vazby. Je chemicky stabilnější a vykazuje psychoaktivní účinky a částečné agonistické účinky na receptory CB1 a CB2. Je pravděpodobné, že bude mít podobné farmakologický efekt jako Δ9-THC.

CBN, kanabinol

Fytokanabinoid Cannabinol je oxidovaný metabolit tetrahydrokanabinolu. V rostlinách se objevuje ve formě kyseliny a vzniká jejím zahřátím. CBN má slabé psychoaktivní účinky a má vliv na receptory CB1 a CB2. Agonistická kapacita je dosud předmětem zkoumání. Kanabinol je silným agonistou TRPA1 a antagonistou TPRM8. Kromě této výjimky se zatím neprokázalo, že by byl aktivní jinde, než v endokanabinoidním systému.

CBD, kanabidiol

Tento kanabinoid z rostlin konopí nemá prokazatelně žádné psychoaktivní účinky. Četné studie čím dál více dokazují jeho protizánětlivé, analgetické, anxiolytické a dokonce i protinádorové vlastnosti.

Podle dosud známých výzkumů se CBD chová jako negativní alosterický modulátor A9-THC a 2-AG. Je antagonistou receptoru GPR18, plným agonistou 5HT1A a slabým částečným agonistou 5HT2A. Kanabidiol má inhibiční vliv na endogenní ligand CB1. Aktivita CBD byla zaznamenána i na jaderných receptorech PPARγ, adenosinových A1A nebo glycinových receptorech. Přesné mechanismy fungování CBD a další účinky jsou stále předmětem výzkumu.

CBG, kanabigerol

• Fytokanabinoid bez psychoaktivních účinků se v rostlinách konopí vyskytuje ve formě karboxylové kyseliny kanabigerolové.
• CBG vykazuje nízkou afinitu k receptorům CB1 a CB2.
• Avšak díky své schopnosti inhibovat vychytávání anandamidu ovlivňuje endokanabinoidní systém.
• Byla zjištěna slabá inhibice při výzkumu receptoru GPR55.
• Kanabigerol má schopnost silně aktivovat adrenergní receptor a současně lehce blokovat serotoninový 5HT1A receptor.
• CBG má vliv na TRP, působí jako slabý agonista TRPV1 a TRPV2 nebo silný agonista TRPA1 a silný antagonista TRPM8.

CBC, kanabichromen

Rostlinný kanabinoid má velmi nízkou afinitu k receptorům CB1 a CB2. Kanabichromen se v rostlině konopí vyskytuje ve velké míře. Prostřednictvím inhibice vychytávání anandamidu přímo ovlivňuje endokanabinoidní systém. Dále je velmi účinným agonistou kanálů TRPA1. Také je schopen aktivovat TRPV3, TRPV4 a blokovat TPRM8, ačkoliv s nižší účinností. Očekávají se další výzkumy ve farmakodynamice této málo známé molekuly.

THCV, tetrahydrokanabivarin

Tetrahydrocannabivarin se od THC liší jen délkou lipofilního alkylového řetězce, ale jeho molekulární účinky jsou odlišné. V různých studiích in vitro a in vivo bylo dokázáno, že fytokanabinoid THCV je parciální agonista CB2. Vliv na receptor CB1 není jednoznačný, rozdíly mohou být způsobeny odlišnými dávkami.

Kanabinoid tetrahydrokanabivarin působí jako částečný agonista na GPR55 a inhibuje aktivitu plného agonisty LPI. THCV aktivuje i receptory mimo endokanabinoidní systém, např. 5HT1A nebo různé TRP receptory.

CBDV, kanabidivarin

Tento fytokanabinoid bez psychoaktivních účinků je propylový analog kanabidiolu CBD. Kanabidivarin má velmi nízkou afinitu k CB1 a CB2 receptorům. Mimo endokanabinoidní systém působí na TRP receptory.

Molekulární efekt a farmakologické účinky dalších izolovaných fytokanabinoidů jako je kanabivarin (CBV), kanabinodiol (CBND), kanabielsoin (CBE), kanabicyklol (CBL), kanabitriol (CBT) nebyly dosud důkladně prozkoumány.

Které receptory souvisí s účinkem fytokanabinoidů a co dále studie zjistila?

• Aktivace nitrojaderných receptorů PPARα a PPARγ, které ovlivňují přepis a expresi genů a jejich návaznost na fytokanabinoidní mechanismy, nebyla dosud plně prozkoumána
• Naproti tomu glycinové receptory (GlyR) jsou pro kanabinoidy prokazatelné relevantní cíle. Tyto receptory ovlivňují zásadní fyziologické a patologické procesy a pravděpodobně přispívají k terapeutickým účinkům konopí.
• Co se týká kanálů přechodného receptorového potenciálu, bylo dosud zjištěno, že aktivitu fytokanabinoidů ovlivňují TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 a TRPA1.
• TRP receptory jsou potenciálním cílem pro léčivé využití kanabinoidů u senzorických, zánětlivých nebo dermatologických patologií.
• Receptory spřažené s G-proteinem (GPCR), konkrétně GPR55, GPR18, 5HT1A, 5HT2A, 5HT3A, A1A, α2-AR, μ- a δ-opioid, jsou součástí fytokanabinoidního systému.

Přesné interakce a podrobnosti najdete v této tabulce

Informace o studii:       

Publikováno: Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 2017

PMID: 28120232 , PMCID: PMC5345356

doi: 10.1007/978-3-319-45541-9_4

Anglický název: Molecular Targets of the Phytocannabinoids: A Complex Picture

Autoři a pracoviště: Paula Morales, Dow P. Hurst, Patricia H. Reggio; Chemistry and Biochemistry Department, UNC Greensboro, 1400 Spring Garden Street, Greensboro, NC, 27412, USA.