CannaData

V první části své přednášky z roku 1942 Marihuana se věnoval Roger Adams shrnutí dosavadních poznatků o výzkumu konopí a kanabinoidů. Další pasáž je věnována převážně jeho vlastním zjištěním, včetně stanovení základních vlastností kanabidiolu.

Vlastní výzkum Rogera Adamse na University of Illinois začíná na začátku 40. let

Protože se zpočátku nepovedlo izolovat kanabinol z purifikovaného červeného oleje vyrobeného z divoké odrůdy konopí, zaměřili výzkumníci pozornost na pokusy izolovat fenolický produkt, jehož přítomnost byla zjištěna kvalitativními testy. Objevu kanabidiolu se věnují dvě studie Adamsova týmu z roku 1940.

Použitím činidla 3,5- dinitrobenzoyl chloridu vznikla krystalická sloučenina. Po snadném odstranění ze zbytkového oleje a purifikaci se ukázalo, že se jedná o bis-ester. Hydrolýza vhodnou metodou pak poskytla novou látku, která byla označena jako kanabidiol kvůli přítomnosti dvou fenolických skupin.

Kanabidiol byl nejprve izolován jako olej, ale nakonec se ho podařilo získat také jako krystalickou pevnou látku. Pomocí nově vyvinuté metody, která nahradí dříve používanou Cahnovu metodu, byla provedena izolace kanabinolu z téhož oleje. Poprvé se podařilo přimět kanabinol ke krystalizaci.

Na Obrázku 1 jsou porovnány vlastnosti kanabinolu a kanabidiolu podle Cahnových zjištění. Podle Rogera Adamse jsou důkazy pro tuto strukturu přesvědčivé, kromě pozic hydroxylových a n-amylových skupin.

Podobnost ve vzorcích obou sloučenin je nápadná a vedla k přesvědčení, že tyto dvě sesterské látky musí mít nepříliš nesouvisející vzorce struktury. Optická aktivita kanabidiolu okamžitě naznačovala pravděpodobnost částečné hydrogenace jednoho aromatického jádra v kanabinolu. A opravdu toho levého, protože kanabidiol obsahuje fenolické skupiny. Ačkoliv kanabidiol, stejně jako kanabinol, je fyziologicky neaktivní, studium jeho struktury a jeho reakcí odhalilo nejvíce.

Zjištěné výsledky sloužily k úplnému stanovení struktury kanabinolu a vedly k tvorbě tetrahydrokanabinolů, produktů s vysokou "marihuanovou" účinností, které jsou pravděpodobně aktivními látkami v červeném oleji z konopí. Složitá a rozsáhlá chemická zkoumání struktury kanabidiolu, syntézy kanabinolu a přípravy tetrahydrokanabinolu a syntetických analogů budou představena velmi stručnou formou a zmíněna budou pouze ta nejvýznamnější fakta. Struktura kanabidiolu bude zvážena jako první s příslušnými reakcemi uvedenými v logickém, nikoli chronologickém pořadí.

• Typický barevný test určil fenolovou skupinu a formaci bis-esterů a éterů a pravděpodobnou přítomnost dvou takových skupin.
• Katalytická redukce vedla k absorpci dvou molů vodíku za vzniku molekuly, která si stále udržovala dvě fenolické skupiny, což vedlo k dedukci o dvou přítomných alifatických dvojných vazbách.
• Pyrolýza kanabidiolu s pyridin hydrochloridem (C5H5NHCl) způsobila štěpení na p-cymen a olivetol (1,3-dihydroxy-5-n-amylbenzen), které byly identifikovány porovnáním s autentickými vzorky a přesvědčivě     se tak dokázalo, že kanabidiol se skládá z dihydro cymylu a zbytků olivetolu.
• Redukcí kanabidiolu na tetrahydrokanabidiol a následnou oxidací byla izolována menthanová karboxylová kyselina, identická se vzorkem získaným syntézou 1-mentolu a tak se prokázalo, že připojení dihydro cymylového zbytku přiléhalo k isopropylové skupině.
• Dále se na základě provedených výzkumů     předpokládá, že dihydrocymyl je navázán na olivetol mezi hydroxylovými skupinami.

Přímý chemický důkaz byl proveden přeměnou kanabidiolu pomocí kyselých činidel na tetrahydrokanabinol, který po dehydrogenaci poskytl kanabinol. Ukázalo se jednoznačnou metodou, že kanabinol obsahuje spojení mezi hydroxyly způsobené syntézou této molekuly.

Takto byla stanovena struktura molekuly kanabidiolu kromě orientace dvou alifatických dvojných vazeb v dihydro cymylovém zbytku. Jedna z vazeb se ukázala jako konečná, protože ozonizací kanabidiolu vznikl formaldehyd. To, spolu se skutečností, že tetrahydrokanabinol byl vyroben z kanabidiolu uzavřením pyranového kruhu, nenechalo žádné pochyby, že tato konečná dvojná vazba musí být přítomna jako isopropenylová skupina.

Umístění druhé dvojné vazby bylo určeno pouze nepřímými prostředky. Tetrahydrokanabinol získaný izomerací kanabidiolu se odlišoval rotací v závislosti na použitém činidle. Zjevně totiž existují dvě formy, které byly izolovány jako nízko rotační a vysoko rotační izomery.

Odvozuje se, že v nízko rotačním tetrahydrokanabinolu, který má pravděpodobně dvojnou vazbu ve stejné poloze jako kanabidiol, bude dvojná vazba na pozici GAMMA A DELTA mezi nesubstituovanými uhlíky.

Ve vysoce rotačním izomeru je pravděpodobně dvojná vazba substituována v poloze GAMMA a DELTA, které zahrnují carbon ring držící metylovou skupinu.

Olivetol vzniklý jako produkt štěpení kanabidiolu odhalil pravděpodobnou orientaci hydroxylových a n-amylových skupin v kanabinolu. Jak ukazuje Obrázek 3, tato domněnka byla prokázána jako správná při syntéze kanabinolu dvěma různými metodami.

Syntézy posloužily k důkazu, že poloha vazby dvou benzenových kruhů je mezi hydroxylovými skupinami. A tak potvrzují podobné připojení kruhů v kanabidiolu. Kyselina 2-brom-4-methylbenzoová a dihydro olivetol kondenzovaly v přítomnosti zásady a měďné soli na 1-keto-3-n-amyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-dibenzopyron. Jeho dehydrogenací se získá 1-hydroxy-3-n-amyl-g-methyl-6-dibenzopyron, který, s přebytkem metylmagnesium iodidu, dodá kanabinol ((1-hydroxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6 -dibenzopyran).

Analogická kondenzace kyseliny 2-brom-4-methylbenzoové s olivetolem a následná reakce s methylmagnesium jodidem poskytla izomerní kanabinol s vazbou mezi anhydroxylem a n-amylovou skupinou.

Druhá metoda spočívala v kondenzaci ethyl-5-methylcyklohexanon-2-karboxylátu s olivetolem v přítomnosti oxychloridu fosforečného za vzniku 1-hydroxy-3-n-amyl-9-methyl-7,8,9,10-tetrahydro- 6-dibenzopyronu. Dehydrogenace na odpovídající 1-hydroxy-3-n-amyl-g-methyl-6-dibenzopyron s následným působením methylmagnesium jodidem poskytla kanabinol.

CBD nemá “marihuanovou” aktivitu

Zklamání, že kanabidiol nemá “marihuanovou” aktivitu, bylo více než vyváženo pozorováním, že jak nízko rotační, tak vysoko rotační tetrahydrokanabinoly mají velmi výraznou "marihuanovou" účinnost. Bohužel, ani u jedné z těchto látek se nepodařilo izolovat pevné krystalické deriváty. Izomerace kanabidiolu vyžadovala intenzivní studium předtím, než se podařilo objevit optimální postupy k vytvoření produktů s konstantní rotací. Je zřejmé, že bez velmi specifických podmínek, nelze získané směsi nízko a vysoko rotačních forem snadno převést na produkt s maximální rotací.

Tetrahydrokanabinol s konstantní rotací [ALFA] (27) D-265 ° může být výhodně vyroben z kanabidiolu pouhým zahřátím posledně uvedeného v benzenovém roztoku s malým množstvím kyseliny toluensulfonové, dokud reakční směs nevykáže žádný alkalický Beamtest. Tento produkt byl hlavní produkt vybraný pro farmakologické a klinické vyšetření.

Acetáty těchto tetrahydrokanabinolů měly také „marihuanovou“ účinnost, i když menší než neacetylované sloučeniny. Díky katalytické redukci, všechny tetrahydrokanabinoly různé opticky aktivity dodaly hexahydrokanabinol v podstatě stejných optických aktivit. Také tento produkt byl fyziologicky aktivní, i když méně než kterýkoli z tetrahydrokanabinolů, ze kterých byl získán.

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1933888/pdf/bullnyacadmed00560-0006.pdf