CannaData

Výsledky klinické studie, kterou zpracoval Sagnik Bhattacharyya a kolektiv, naznačují, že kanabidiol může v těchto oblastech mozku, které jsou kriticky zapojeny do psychózy, normalizovat dysfunkce. A to může být základem terapeutických účinků CBD při léčbě psychóz.

Jaké byly cíle studie a kdo tvořil testovaný vzorek?

Jak ukázal předchozí výzkum, kanabidiol má prokazatelné antipsychotické účinky, ale jejich přesný mechanismus v mozku zůstává nejasný. Obecným cílem studie bylo zkoumat neurokognitivní mechanismy, které jsou základem terapeutických účinků CBD na psychózu.

Primárním cílem bylo zkoumat aktivaci mozku během verbálního kódování a vyvolávání paměti, indexovanou pomocí signálu funkční magnetické rezonance (fMRI) hemodynamické odezvy závislé na hladině kyslíku v krvi.

Hlavní hypotézou bylo, že CBD zmírňuje funkční abnormality ve třech oblastech: v mediálním temporálním laloku, středním mozku a striatu.

U účastníků s klinicky vysokým rizikem psychózy byla po podání CBD zaznamenána střední úroveň aktivace v těchto třech oblastech v porovnání s hodnotami u participantů s placebem a dobrovolníků bez medikace.

Této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované klinické studie se zúčastnilo celkem 33 jedinců s klinicky vysokým rizikem psychózy (CHR) a bez dosavadní zkušenosti s medikací. Zároveň se výzkumu podrobilo kontrolních 19 zdravých osob.

Základní parametry skupin

• Skupina s CBD → 6 žen a 10 mužů osob s průměrným věkem 22,43 let a odchylkou ± 4,95 let
• Skupina s placebem → 10 žen a 7 mužů s průměrným věkem 25,35 let a odchylkou ± 5,24 let
• Skupina kontrolní → 8 žen a 11 mužů s průměrným věkem 23,89 a odchylkou ± 4,14 let

Další detaily o účastnících studie najdete v Tabulce 1.

Celkem 16 účastníků s CHR dostalo jednorázovou perorální dávku 600 mg CBD, dalších 17 jedincům s CHR dostalo placebo. Kontrolní zdravé osoby nedostaly žádný lék. Všichni účastníci výzkumu podstoupili tři hodiny po požití kapsle verbální test učení (VPA) a magnetickou rezonanci (fMRI) mozku.

Aktivace mozku byla nakonec analyzována u 15 účastníků z CBD skupiny, 16 účastníků z placebo skupiny a 19 z kontrolní skupiny. Shromažďování dat probíhalo od července 2013 do října 2016. Analýza získaných informací od listopadu 2016 do října 2017.

Jaký vliv mají kanabinoidy na vznik psychóz?

Psychózy jsou spojeny se změnami endokanabinoidního systému (ECS) nezávisle na expozici konopí a fytokanabinoidů. Současně se ale dle některých epidemiologických a klinických studií předpokládá, že pravidelné užívání konopí s vysokým obsahem psychoaktivního tetrahydrokanabinolu (THC) může být rizikovým faktorem pro vývoj psychóz. Naproti tomu zcela nepsychoaktivní kanabidiol (CBD) má zcela opačné nervové a behaviorální účinky.

Už dříve Bhattacharyya a jeho tým prokázali, že CBD má oproti THC protichůdný efekt na aktivaci ve striatu během verbální paměti a zpracování salience, na reakce amygdaly během emočního zpracování a také na funkčním propojení všech těchto oblastí.

Kromě toho, předběžné ošetření prostřednictvím CBD blokuje experimentální indukci psychotických příznaků THC. K tomu je dokázáno, že CBD má antipsychotické a anxiolytické účinky na pacienty s duševními poruchami. Další klinické studie ukázaly, že CBD je neinferiorní vůči antipsychotickým lékům a zlepšuje psychotické symptomy u pacientů s dlouhodobou psychózou.

Současné preklinické modely naznačují, že psychóza zahrnuje poruchu aktivity v mediálním temporálním laloku (MTL). MTL je rozhodující pro nové učení. Střední mozek a striatum jsou důležité pro podporu kódování a aktualizaci kontextových informací v paměti. Proto byl použit VPA test.

Rozdíly v aktivaci spojené se stavem CHR (Placebo vs Kontrolní sk.)

Během stavu kódování vykazovali účastníci, kteří dostávali placebo, větší aktivaci než kontrolní skupina v těchto částech mozku:

• pravý střední frontální gyrus a přilehlé části spodního frontálního gyru a insuly;
• levá insula / claustrum a sousední spodní čelní gyrus a putamen;
• pravý precentrální gyrus a sousední postcentrální gyrus a dolní parietální lalok;
• levý mozeček a přilehlý lingvální gyrus

Ve vztahu k účastníkům ve skupině s placebem vykazovaly kontrolní účastníci větší aktivaci v těchto částech mozku:

• pravý subkalosní gyrus / hlava nucleus caudatus;
• levý přední cingulární kortex;
• pravý nucleus caudatus sahající až k zadnímu cingulárnímu kortexu;
• a v pravém precuneus a cuneus

Viz Tabulka 2, obrázek 1A

Během odvolání vykazovali účastníci s placebem větší aktivitu než kontrolní skupina v

• klustery zahrnující pravý dolní frontální, střední frontální a precentrální gyri a insulu;
• pravý cuneus, fusiformní a lingvální gyri a zadní kortex gyrus cinguli;
• levý mozeček a střední týlní a fusiformní gyri.

Kontrolní vzorek vykázal větší aktivaci ve 4 klastrech na levé hemisféře

• parahippokampální gyrus, střední mozek, mozeček a thalamus;
• vyšší a střední temporální gyri;
• příčné temporální gyri;
• střední čelní gyrus;

Viz Tabulka 2, obrázek 1B

V tabulce 2 jsou znázorněny rozdíly v aktivaci mezi 16 účastníky s CHR užívajících placebo, 19 zdravými účastníky a 15 účastníky, kteří užili CBD. Na Obrázku 1 je znázorněna změněná aktivace mozku u účastníků.

A) Klastry vykazující větší (červenou/žlutou) nebo sníženou (modrou/zelenou) aktivaci u účastníků s CHR užívajících placebo ve srovnání se zdravými účastníky během kódování.

B) Klastry vykazující větší (červenou/žlutou) nebo sníženou (modrou/zelenou) aktivaci ve skupině s placebem v porovnání s kontrolní skupinou během odvolání.

C) Klastry vykazující větší (červenou/žlutou) nebo sníženou (modrou/zelenou) aktivaci ve skupině s placebem ve srovnání s účastníky s CHR užívajících CBD během verbálního kódování.

D) Klastry vykazující větší (červenou/žlutou) nebo sníženou (modrou/zelenou) aktivaci ve skupině s placebem v porovnání se skupinou CBD během odvolání.

Pravá strana mozku je zobrazena na pravé straně obrázku.

Vliv CBD na aktivaci účastníků s CHR (CBD vs Placebo)

Během kódování vykazovali účastníci s CHR v placebo skupině větší aktivaci než ve skupině s CBD, hlavně v klastru levého parahippokampálního gyru, který se rozšířil do vyššího temporálního gyru a mozečku. Účastníci ve skupině s placebem ale vykazovali menší aktivaci než účastníci ve skupině s CBD v precentrálním gyri.

Viz Tabulka 2, obrázek 1C

Během odvolání vykazovali účastníci ve skupině s placebem menší aktivaci než ti ve skupině CBD ve 3 klastrech:

• s ložisky v levém cingulárním gyru a sousedním caudatu
• pravý precentrální gyrus zasahující do cingulárního gyru
• ve středním čelním gyru

Viz Tabulka 2, Obrázek 1D

Ve skupině s placebem nebyly ve srovnání s CBD skupinou žádné skupiny s větší aktivací.

Lineární meziskupinová analýza

Tato analýza identifikovala klastry, u kterých se vyskytoval lineární vzorec aktivace napříč 3 skupinami účastníků. V těchto klastrech byla aktivace v CBD skupině uprostřed mezi skupinou s placebem a kontrolní skupinou.

V 7 klastrech byla interakce související s kódováním největší ve skupině s placebem, nejnižší v kontrolní skupině a na střední úrovni ve skupině CBD. Týkalo se to těchto oblastí:

• pravý dolní čelní a střední čelní gyri a insula;
• levá insula a putamen;
• 3 klastry v precentrálním gyru;
• pravý fusiformní gyrus a přilehlý mozeček;
• levý mozeček a fusiformním gyru

Pravý dolní čelní gyrus, levá insula a precentrální klastry se překrývaly s oblastmi, kde účastníci, kteří dostávali placebo, vykazovali zvýšenou aktivaci během kódování v porovnání s kontrolní skupinou v dřívějším párovém srovnání.

Tabulka 3 znázorňuje lineární vztah v aktivaci u 16 účastníků s CHR, kteří dostávají placebo; u 19 zdravých účastníků a 15 účastníků, kteří dostávají CBD. Obrázek 2 ukazuje účinnost CBD na mozkovou aktivaci u účastníků.

A) Klastry, kde se aktivace během kódování lišila mezi 3 skupinami v lineárním vztahu. V hlavě caudate (červená/žlutá) byla aktivace největší u zdravé kontrolní skupiny, nejnižší u účastníků s CHR a placebem, a střední u skupiny s CBD. Opačný vzorce byl pozorován v týlních oblastech (modrá).

B) Aktivace v každé skupině v pravé hlavě caudate během kódování v libovolných jednotkách indexovaných pomocí poměru mediánu součtu čtverců.

C) Klastry, kde byl během odvolání lineární skupinový rozdíl v aktivaci. V parahippokampální oblasti a středním mozku (červená/žlutá) byla aktivace největší u kontrolního vzorku, nejnižší u placebo skupiny a střední u skupiny s CBD. Opačný vzorec byl pozorován v týlních oblastech (modrá).

D) Medián aktivace v každé skupině v středním mozku během odvolání v libovolných jednotkách indexovaných pomocí poměru mediánu součtu čtverců.

Pravá strana mozku je zobrazena na pravé straně obrázků.

Ve 4 klastrech byl lineární vztah mezi skupinami opačný. Nejnižší ve skupině s placebem, nejvyšší v kontrolním vzorku a na střední úrovni v CBD skupině. Týkalo se to:

• levá hlava nucleus caudatus a putamen a přední cingulární kortex;
• pravý subkalosní gyrus a hlava nucleus caudatus;
• ocas pravého caudatu a sousední zadní cingulární kortex
• precuneus a pravý cuneus

Viz Tabulka 3, Obrázek 2A a 2B

Ve 3 klastrech bylo zapojení v souvislosti s odvoláním největší u účastníků užívajících placebo, nejnižší u kontrolní skupiny a na střední úrovni u účastníků dostávajících CBD. Klastry zahrnovaly:

• pravý spodní frontální gyrus sahající až k ipsilaterálnímu střednímu frontálnímu gyru, a insula;
• precuneus sahající až ke cuneu, lingválnímu, střednímu týlnímu a  fusiformnímu gyru a mozečku na pravé straně;
• mozeček zasahující do fusiformních, lingválních a dolních týlních gyri na levé straně

Viz Tabulka 3, Obrázek 2C a 2D

Všechny 3 klastry se překrývaly s klastry, kde skupina placeba vykázala větší aktivaci než kontrolní skupina během odvolání v párovém porovnání. Naopak existovaly také 4 klastry, kde nejnižší aktivace byla ve skupině s placebem, největší v kontrolní skupině a na střední úrovni v CBD skupině.

Diskuse nad výsledky

Jak vědci předpokládali, za podmínek placeba vykazovali účastníci s CHR rozdílnou aktivaci oproti kontrolnímu vzorku v několika oblastech. Ve striatu během verbálního kódování, ve středním temporálním laloku a středním mozku během verbálního odvolání.

Pro otestování hlavní hypotézy byly identifikovány oblasti, kde byl lineární profil aktivace napříč 3 skupinami tak, že úroveň aktivace u účastníků v CBD skupině byla uprostřed mezi skupinou s placebem a kontrolní skupinou. Navíc se 3 výše zmíněné oblasti diferenciální aktivace překrývají s oblastmi, kde účastníci s CHR, kteří dostávali placebo, vykazovali v párovém srovnání s kontrolní skupinou změněnou aktivaci.

Zjištění naznačují, že během verbálního kódování oslabilo jednorázové podání CBD snížení striatální reakce, která byla naopak patrná u placebo účastníků s CHR v porovnání s kontrolní skupinou. Podobně se zdálo, že dávka CBD utlumila snížení parahippokampálních a středně mozkových odpovědí během verbálního odvolání. Ty byly naopak pozorovány u placebo skupiny v porovnání s kontrolní skupinou.

Účinky CBD na parahippokampální, striatální a středněmozkové funkce u účastníků s CHR jsou tedy zvláště zajímavé, protože tyto oblasti mohou hrát kritickou roli v patofyziologii psychózy. Částečná normalizace dysfunkce v těchto oblastech by mohla přispět k terapeutickým účinkům CBD, které byly hlášeny u pacientů s psychózou a úzkostnými poruchami.

Limity studie

Interpretace musí být opatrná, protože zjištění jsou založena na průřezu a ne na srovnání mezi účastníky. Data naznačují, že v určitých oblastech může CBD částečně normalizovat odpovědi u verbálního kódování a odvolání u jedinců s CHR. Výzkumníci si ale nejsou jisti, že účinky CBD ve striatu, parahippokampální kůře a středním mozku u účastníků dostávajících CBD odrážejí částečnou normalizaci dysfunkce v těchto oblastech. Získané údaje je třeba potvrdit v budoucích studiích s použitím jediného, ​​opakovaného měření a u stejných jedinců s CHR.

I když není důvod se domnívat, že by se krátkodobé účinky CBD na regionální perfúzi systematicky lišily mezi různými podmínkami úkolu, tuto možnost nelze zcela vyloučit. Rovněž není jasné, zda účinky CBD přetrvávají i při dlouhodobějším dávkování. Proto by se budoucí studie měly zaměřit i na účinky nepřetržitého dávkování CBD.

Doporučení pro další výzkum

I přes zmíněné limity tato klinická studie naznačuje, že CBD může být opravdu důležitým pomocníkem při léčbě psychózy nebo úzkostí. U pacientů s psychózou byly účinky CBD na psychotické symptomy spojeny s jeho vlivem na hladiny endogenního kanabinoidního anandamidu.

Budoucí studie proto musí zkoumat mechanismy neurochemických a receptorových hladin, které mohou být základem antipsychotických účinků CBD. Bylo by užitečné nyní prozkoumat, zda jsou podobné modulační účinky patrné u pacientů, kteří byli léčeni CBD v klinickém prostředí.

Informace o studii:

Publikováno: JAMA Psychiatry, 2018

PMID: 30167644, PMCID: PMC6248101

doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2309

Anglický název: Effect of Cannabidiol on Medial Temporal, Midbrain, and Striatal Dysfunction in People at Clinical High Risk of Psychosis

Autoři:

• Sagnik Bhattacharyya, MBBS, MD, Ph
• Robin Wilson, MBBS, MRC Psych,
• Elizabeth Appiah-Kusi, MSc
• Aisling O’Neill, MSc
• Michael Brammer, PhD
• Jesus Perez, MBBS, MD, PhD
• Robin Murray, DSc, FRC Psych, FRS
• Paul Allen, PhD
• Matthijs G. Bossong, PhD
• Philip McGuire, MD, PhD, FRCPsych

Pracoviště:

• Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College London, London, United Kingdom
• Centre for Neuroimaging Sciences, Department of Neuroimaging, Institute of Psychiatry, Psychology, and Neuroscience, King’s College London, London, United Kingdom
• CAMEO Early Intervention Service, Cambridgeshire and Peterborough NHS Foundation Trust, Cambridge, United Kingdom
• Department of Psychology, University of Roehampton, London, United Kingdom
• Department of Psychiatry, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands